Federica Mogherini nisi karrierën politike në vitin 2008, kur u zgjodh anëtare e Partisë Demokratike (PD) në Itali. Karriera e saj mori hov të madh nën drejtimin e Matteo Renzi-t, ku u emërua në sekretariatin e partisë dhe më pas si përgjegjëse për politikën e jashtme të PD-së.
Në moshën 41-vjeçare, Renzi e bëri ministre të Jashtme, duke e bërë një nga më të rejat në historinë e Italisë, duke u angazhuar sidomos në çështje si Libia, emigracioni dhe kriza në Ukrainë.
Pas një periudhe të shkurtër në Ministrinë e Jashtme, në 2014 Mogherini arriti majat e politikës europiane si Përfaqësuese e Lartë e Bashkimit Europian për Çështjet e Jashtme dhe Politikën e Sigurisë dhe Zv/Presidente e Komisionit Europian. Gjatë këtij mandati, ajo menaxhoi dosje komplekse si marrëveshja bërthamore me Iranin (JCPOA) dhe marrëdhëniet me Rusinë gjatë krizës ukrainase.
Pavarësisht se vinte nga krahina reformiste e PD-së, Mogherini u kritikua për qasjen e hapur ndaj Rusisë, Iranit dhe autoriteteve palestineze. Megjithatë, ajo mbështeti sanksionet e BE-së ndaj Rusisë pas aneksimit të Krimesë dhe konflikteve në Donbass.
Pas përfundimit të mandatit në Bruksel në 2019-ë, Mogherini iu përkushtua karrierës akademike dhe sot mban postin prestigjioz të Rektore së Kolegjit të Europës në Bruksel, një institucion kyç për trajnimin e zyrtarëve europianë.
Karriera e saj ka pasur edhe sfida të forta, përfshirë konkurrencën me Massimo D’Alema për postin e Përfaqësueses së Lartë të BE-së në 2014-ën, të cilin e mori përfundimisht Mogherini falë mbështetjes së Matteo Renzi-t. Në 2016-ën, ajo u përball me thirrje për dorëheqje pas reagimit emocional ndaj sulmeve terroriste në Bruksel, një gjest që disa e panë si shenjë dobësie, ndërsa të tjerë e vlerësuan pjesëmarrjen e saj emocionale.
Megjithëse ka pasur debate dhe polemika politike, në të shkuarën Mogherini nuk ishte përfshirë në skandale personale apo çështje të rënda korruptive.
Së fundmi, ajo vinte shpesh edhe në Tiranë. Shkak u bë çelja e Kolegjit Europian në kryeqytetin shqiptar. Kampuset e këtij Kolegji ndodhen edhe në Bruges të Belgjikës dhe Natolin të Polonisë.
